蛋白激酶 Cβ（PKCβ）和黏著斑激酶（FAK）協(xié)同調(diào)控 B 淋巴細胞的免疫活化對呈遞抗原基質(zhì)硬度的敏感性
清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬里研究組在《eLife》期刊在線發(fā)表了名為《蛋白激酶 Cβ（PKCβ）和黏著斑激酶協(xié)同調(diào)控 B 淋巴細胞的免疫活化對呈遞抗原的基質(zhì)硬度的敏感性》（Substrate stiffness governs the initiation of B cell activation by the concerted signaling of PKCβ ａnd focal adhesion kinase）的研究論文，報道了機械力感知能力調(diào)控 B 淋巴細胞免疫活化的精細分子機制。清華大學(xué)生命學(xué)院巴基斯坦籍博士生薩明娜（Samina Shaheen），北京大學(xué)、清華大學(xué)和北京生命科學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項目博士生萬政鵬和生命科學(xué)學(xué)院本科生李宗昱是本文的共同第一作者，劉萬里研究員為本文的通訊作者。
本研究需要大力整合分子免疫學(xué)、細胞生物學(xué)、生物化學(xué)、新型材料科學(xué)、高精度活細胞成像和生物物理學(xué)等不同學(xué)科的交叉優(yōu)勢，涉及基因修飾小鼠脾臟 B 細胞和自身免疫疾病病人外周血 B 細胞等實驗材料的廣泛使用，在研究過程中得到了國內(nèi)外同行的大力支持。
B 淋巴細胞作為抗體免疫應(yīng)答過程中的重要參與者，維系著人類的健康，B 淋巴細胞的免疫活化進程在其質(zhì)膜表面的 B 細胞受體（BCR）識別外來病原體抗原后啟動。該課題組之前的工作揭示 B 淋巴細胞具有靈敏的機械力感知功能，利用 B 細胞受體（BCR）來精確地識別抗原的理化性狀。該論文結(jié)合不同剛性抗原呈遞基質(zhì)系統(tǒng)和基于全內(nèi)反射、共聚焦熒光顯微鏡的高速高分辨率成像系統(tǒng)，對機械力感知調(diào)控 B 淋巴細胞免疫活化的分子機制進行系統(tǒng)而全面的研究。該論文發(fā)現(xiàn) B 淋巴細胞感受機械力調(diào)控其活化依賴于 B 細胞受體（BCR）下游信號分子。由佛波酯（PMA）誘導(dǎo)的蛋白激酶 Cβ（PKCβ）激活可以繞過 B 細胞通常需要的酪氨酸激酶（Btk）和磷脂酶 Cγ2（PLCγ2）信號分子來區(qū)分底物剛度。然而，這一過程依賴于由蛋白激酶 Cβ（PKCβ）介導(dǎo)的黏著斑激酶（FAK）激活，進而表現(xiàn)出黏著斑激酶（FAK）介導(dǎo)的 B 細胞擴散和粘附反應(yīng)的增強。黏著斑激酶（FAK）失活或缺陷將導(dǎo)致 B 細胞喪失鑒別基底剛性的能力，而粘附分子可以大大增強 B 細胞的這種能力。最后，該研究利用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的樣品進行研究，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的 B 細胞對基底剛度表現(xiàn)出不同的活化反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)更系統(tǒng)的提供了 B 細胞如何通過蛋白激酶 Cβ（PKCβ）介導(dǎo)黏著斑激酶（FAK）激活的方式區(qū)分底物剛度并作出不同活化反應(yīng)的分子解釋。這些研究成果為 B 淋巴細胞的免疫識別、免疫活化和免疫調(diào)節(jié)研究提供了新的研究思路，幫助人們進一步理解自身免疫疾病，從而對探索相關(guān)疾病的致病機理、以及藥物疫苗研發(fā)等重要工作提供新的理論依據(jù)。
劉萬里研究員課題組一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細胞單分子熒光成像技術(shù)結(jié)合傳統(tǒng)的分子免疫學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究手段，對 B 淋巴細胞的免疫活化及相關(guān)疾病的分子機制進行研究。繼 2013 年在《免疫學(xué)雜志》（Journal of Immunology），2015 年在《歐洲免疫學(xué)雜志》（European Journal of Immunology） 和《eLife》上發(fā)表 B 淋巴細胞的免疫活化受到機械力調(diào)控的相關(guān)論文后，這一新成果是他對該領(lǐng)域的又一貢獻。該研究由國家自然科學(xué)基金委、科技部和青年千人計劃提供經(jīng)費支持。薩明娜（Samina Shaheen）受到中國政府獎學(xué)金項目的支持。 
