圖 1. 多巴胺能神經(jīng)元特異性敲除 Atg5 或 Atg7 基因可阻斷嗎啡成癮行為

圖 2. 嗎啡誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元特異性自噬導(dǎo)致成癮的分子機制

酶聯(lián)免疫試劑盒-齊一生物

7 月 19 日，自噬研究領(lǐng)域期刊 Autophagy 在線發(fā)表了中國科學(xué)院昆明動物研究所題為 Atg5- ａnd Atg7-dependent autophagy in dopaminergic neurons regulates cellular ａnd behavioral responses to morphine 的論文。該研究首次闡明了多巴胺能神經(jīng)元特異性的自噬參與嗎啡成癮的分子機制。

成癮困擾人類健康，是重大社會問題之一，呈慢性復(fù)發(fā)性依賴病程，表現(xiàn)為強制性用藥、敏感化和依賴，其機制至今未明。目前，對于成癮的治療缺乏完全有效的方式，強制戒斷后復(fù)吸率很高。因此，研究成癮的生物學(xué)機制，對于成癮的治療與干預(yù)具有非常重要的意義。嗎啡是阿片類的典型代表，研究嗎啡成癮的作用機制，能為闡明阿片類成癮的分子機制以及臨床治療提供新的思路和理論依據(jù)。

自噬是溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞降解自身細(xì)胞器和蛋白的過程，與細(xì)胞存活、細(xì)胞分化、發(fā)育和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。大量研究表明，自噬異常與很多疾病相關(guān)，包括腫瘤、免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病等�？蒲腥藛T前期研究顯示，嗎啡成癮過程中線粒體功能異常，進(jìn)而誘發(fā)自噬。褪黑素是一種靶向線粒體的抗氧化劑，可以干預(yù)這個過程。預(yù)先用褪黑素處理細(xì)胞和小鼠，能夠拯救嗎啡誘導(dǎo)的線粒體功能異常，進(jìn)而拯救嗎啡誘導(dǎo)的自噬，最終阻斷嗎啡誘導(dǎo)的小鼠行為敏感化和光熱疼痛耐受（Feng et al. 2013. Autophagy 9: 1395-406）。但自噬是否參與成癮，抑或是成癮的副產(chǎn)物并沒有闡釋。

為了驗證自噬在嗎啡成癮中的地位，并闡述嗎啡誘導(dǎo)自噬的分子機制，明確自噬在嗎啡成癮和鎮(zhèn)痛過程中的作用，昆明動物所姚永剛課題組與合作者從分子、細(xì)胞和小鼠動物模型等多個層次開展了系統(tǒng)的研究。首先從小鼠嗎啡成癮模型出發(fā)，首先確認(rèn)嗎啡誘導(dǎo)的自噬參與成癮，而非成癮副產(chǎn)物。隨后，在小鼠原代神經(jīng)元上集中研究嗎啡誘導(dǎo)自噬的分子機制，發(fā)現(xiàn)嗎啡會導(dǎo)致 ATG5 和 ATG7 蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，從而促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元中 ATG12-ATG5 復(fù)合物形成和 Atg5 與 Atg7 依賴的自噬活性增強。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Atg5 與 Atg7 依賴的自噬通過調(diào)控多巴胺能神經(jīng)元的樹突棘密度、樹突復(fù)雜度和樹突總長度，進(jìn)而調(diào)控成癮行為學(xué)。在多巴胺能神經(jīng)元中特異性敲除 Atg5 或 Atg7 基因，能顯著拯救嗎啡誘導(dǎo)自噬所介導(dǎo)的樹突可塑性改變，最終阻斷嗎啡誘導(dǎo)的成癮行為學(xué)，包括嗎啡獎賞效應(yīng)、行為敏感化、疼痛耐受和戒斷癥狀。該研究結(jié)果深入闡述了嗎啡誘導(dǎo)自噬產(chǎn)生的分子機制，有望為成癮的治療和臨床鎮(zhèn)痛提供新的思路與科學(xué)依據(jù)。