上海生科院揭示維持人胚胎干細(xì)胞自我更新特性的表觀-代謝調(diào)控新機(jī)制

齊一生物（www.qiyibio.com）為您掌握生物技術(shù)最新動(dòng)態(tài)12月8日，中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院／上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所金穎研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Stem Cell 在線發(fā)表了題為PHB Associates with the HIRA Complex to Control an Epigenetic-Metabolic Circuit in Human ESCs 的研究論文，揭示了PHB作為HIRA復(fù)合體新成員在調(diào)控人胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells, ESC）自我更新中的重要作用及作用機(jī)制。

眾所周知，ESC在體外可無(wú)限自我更新和分化為機(jī)體內(nèi)任何種類的細(xì)胞，在器官再生和細(xì)胞替代治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，人ESC維持自我更新及發(fā)育多能性的分子調(diào)控機(jī)制還有很多問題尚不清楚，妨礙了將其分化的細(xì)胞安全有效地應(yīng)用于臨床。因此，對(duì)人ESC如何維持其自身特性的機(jī)制進(jìn)行深入的研究尤為重要。

在金穎的指導(dǎo)下，博士研究生朱哲鑫利用人全基因組范圍轉(zhuǎn)錄因子siRNA文庫(kù)篩選了參與人ESC自我更新的轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)現(xiàn)一系列對(duì)維持人ESC特性具有重要作用的基因。他們特別研究了其中的PHB基因。以往的研究已經(jīng)知道PHB參與哺乳類動(dòng)物細(xì)胞的多種重要生命過程。但是，該基因在ESC中功能尚無(wú)報(bào)道。金穎組的研究發(fā)現(xiàn)PHB在維持人ESC自我更新和促進(jìn)人成體細(xì)胞的重編程過程中都發(fā)揮著重要的作用，特別是PHB在維持人ESC正確的組蛋白甲基化修飾方面發(fā)揮著獨(dú)特的作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，PHB可以和組蛋白變異體H3.3的伴侶蛋白HIRA復(fù)合體相互作用，并維持HIRA復(fù)合體成分的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性；此外，他們發(fā)現(xiàn)在人ESC中，PHB和HIRA共同調(diào)控著全基因組范圍內(nèi)H3.3在染色質(zhì)上的富集，特別是參與調(diào)控H3.3在異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenases, IDHs)基因啟動(dòng)子區(qū)域的富集及IDH基因的表達(dá)，從而控制對(duì)ESC命運(yùn)具有重要作用的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物a-酮戊二酸(a-ketoglutarate, a-KG)的產(chǎn)生，進(jìn)而塑造正確的組蛋白甲基化水平，維持人hESC自我更新和表觀遺傳學(xué)特性。

金穎組通過全基因組范圍的大規(guī)模siRNA篩選揭示了PHB在多能性調(diào)控中的關(guān)鍵作用，報(bào)道了PHB通過和HIRA復(fù)合體發(fā)生相互作用共同調(diào)控著H3.3在染色質(zhì)上的富集。該研究還首次揭示HIRA復(fù)合體及H3.3對(duì)IDH基因表達(dá)和關(guān)鍵代謝產(chǎn)物a-KG產(chǎn)生的重要調(diào)控作用，提出了人ESC特性維持的表觀-代謝調(diào)控環(huán)路。

此項(xiàng)研究得到了美國(guó)愛因斯坦醫(yī)學(xué)院教授鄭徳友在數(shù)據(jù)分析上的鼎力支持。該項(xiàng)目得到中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)(A類，B類)、中國(guó)科技部、國(guó)家自然基金委項(xiàng)目的支持。