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機(jī)械力感知能力調(diào)控 B 淋巴細(xì)胞免疫活化的精細(xì)分子機(jī)制
點(diǎn)擊次數(shù)：141 發(fā)布時間：2017/8/3
蛋白激酶 Cβ（PKCβ）和黏著斑激酶（FAK）協(xié)同調(diào)控 B 淋巴細(xì)胞的免疫活化對呈遞抗原基質(zhì)硬度的敏感性
清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬里研究組在《eLife》期刊在線發(fā)表了名為《蛋白激酶 Cβ（PKCβ）和黏著斑激酶協(xié)同調(diào)控 B 淋巴細(xì)胞的免疫活化對呈遞抗原的基質(zhì)硬度的敏感性》（Substrate stiffness governs the initiation of B cell activation by the concerted signaling of PKCβ ａnd focal adhesion kinase）的研究論文，報道了機(jī)械力感知能力調(diào)控 B 淋巴細(xì)胞免疫活化的精細(xì)分子機(jī)制。清華大學(xué)生命學(xué)院巴基斯坦籍博士生薩明娜（Samina Shaheen），北京大學(xué)、清華大學(xué)和北京生命科學(xué)研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生項目博士生萬政鵬和生命科學(xué)學(xué)院本科生李宗昱是本文的共同作者，劉萬里研究員為本文的通訊作者。
本研究需要大力整合分子免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)、新型材料科學(xué)、高精度活細(xì)胞成像和生物物理學(xué)等不同學(xué)科的交叉優(yōu)勢，涉及基因修飾小鼠脾臟 B 細(xì)胞和自身免疫疾病病人外周血 B 細(xì)胞等實驗材料的廣泛使用，在研究過程中得到了國內(nèi)外同行的大力支持。
B 淋巴細(xì)胞作為抗體免疫應(yīng)答過程中的重要參與者，維系著人類的健康，B 淋巴細(xì)胞的免疫活化進(jìn)程在其質(zhì)膜表面的 B 細(xì)胞受體（BCR）識別外來病原體抗原后啟動。該課題組之前的工作揭示 B 淋巴細(xì)胞具有靈敏的機(jī)械力感知功能，利用 B 細(xì)胞受體（BCR）來精確地識別抗原的理化性狀。該論文結(jié)合不同剛性抗原呈遞基質(zhì)系統(tǒng)和基于全內(nèi)反射、共聚焦熒光顯微鏡的高速高分辨率成像系統(tǒng)，對機(jī)械力感知調(diào)控 B 淋巴細(xì)胞免疫活化的分子機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)而全面的研究。該論文發(fā)現(xiàn) B 淋巴細(xì)胞感受機(jī)械力調(diào)控其活化依賴于 B 細(xì)胞受體（BCR）下游信號分子。由佛波酯（PMA）誘導(dǎo)的蛋白激酶 Cβ（PKCβ）激活可以繞過 B 細(xì)胞通常需要的酪氨酸激酶（Btk）和磷脂酶 Cγ2（PLCγ2）信號分子來區(qū)分底物剛度。然而，這一過程依賴于由蛋白激酶 Cβ（PKCβ）介導(dǎo)的黏著斑激酶（FAK）激活，進(jìn)而表現(xiàn)出黏著斑激酶（FAK）介導(dǎo)的 B 細(xì)胞擴(kuò)散和粘附反應(yīng)的增強(qiáng)。黏著斑激酶（FAK）失活或缺陷將導(dǎo)致 B 細(xì)胞喪失鑒別基底剛性的能力，而粘附分子可以大大增強(qiáng) B 細(xì)胞的這種能力。*后，該研究利用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的樣品進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的 B 細(xì)胞對基底剛度表現(xiàn)出不同的活化反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)更系統(tǒng)的提供了 B 細(xì)胞如何通過蛋白激酶 Cβ（PKCβ）介導(dǎo)黏著斑激酶（FAK）激活的方式區(qū)分底物剛度并作出不同活化反應(yīng)的分子解釋。這些研究成果為 B 淋巴細(xì)胞的免疫識別、免疫活化和免疫調(diào)節(jié)研究提供了新的研究思路，幫助人們進(jìn)一步理解自身免疫疾病，從而對探索相關(guān)疾病的致病機(jī)理、以及藥物疫苗研發(fā)等重要工作提供新的理論依據(jù)。
劉萬里研究員課題組一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細(xì)胞單分子熒光成像技術(shù)結(jié)合傳統(tǒng)的分子免疫學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究手段，對 B 淋巴細(xì)胞的免疫活化及相關(guān)疾病的分子機(jī)制進(jìn)行研究。繼 2013 年在《免疫學(xué)雜志》（Journal of Immunology），2015 年在《歐洲免疫學(xué)雜志》（European Journal of Immunology） 和《eLife》上發(fā)表 B 淋巴細(xì)胞的免疫活化受到機(jī)械力調(diào)控的相關(guān)論文后，這一新成果是他對該領(lǐng)域的又一貢獻(xiàn)。該研究由國家自然科學(xué)基金委、科技部和青年千人計劃提供經(jīng)費(fèi)支持。薩明娜（Samina Shaheen）受到中國政府獎學(xué)金項目的支持。
