圖 1. 多巴胺能神經(jīng)元特異性敲除 Atg5 或 Atg7 基因可阻斷嗎啡成癮行為

圖 2. 嗎啡誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元特異性自噬導(dǎo)致成癮的分子機(jī)制

酶聯(lián)免疫試劑盒-齊一生物

7 月 19 日，自噬研究領(lǐng)域期刊 Autophagy 在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所題為 Atg5- ａnd Atg7-dependent autophagy in dopaminergic neurons regulates cellular ａnd behavioral responses to morphine 的論文。該研究首次闡明了多巴胺能神經(jīng)元特異性的自噬參與嗎啡成癮的分子機(jī)制。

成癮困擾人類健康，是重大社會(huì)問題，呈慢性復(fù)發(fā)性依賴病程，表現(xiàn)為強(qiáng)制性用藥、敏感化和依賴，其機(jī)制至今未明。目前，對(duì)于成癮的治療缺乏完全有效的方式，強(qiáng)制戒斷后復(fù)吸率很高。因此，研究成癮的生物學(xué)機(jī)制，對(duì)于成癮的治療與干預(yù)具有非常重要的意義。嗎啡是阿片類的典型代表，研究嗎啡成癮的作用機(jī)制，能為闡明阿片類成癮的分子機(jī)制以及臨床治療提供新的思路和理論依據(jù)。

自噬是溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞降解自身細(xì)胞器和蛋白的過程，與細(xì)胞存活、細(xì)胞分化、發(fā)育和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。大量研究表明，自噬異常與很多疾病相關(guān)，包括腫瘤、免疫性疾病和神經(jīng)退行性疾病等�？蒲腥藛T前期研究顯示，嗎啡成癮過程中線粒體功能異常，進(jìn)而誘發(fā)自噬。褪黑素是一種靶向線粒體的抗氧化劑，可以干預(yù)這個(gè)過程。預(yù)先用褪黑素處理細(xì)胞和小鼠，能夠拯救嗎啡誘導(dǎo)的線粒體功能異常，進(jìn)而拯救嗎啡誘導(dǎo)的自噬，*終阻斷嗎啡誘導(dǎo)的小鼠行為敏感化和光熱疼痛耐受（Feng et al. 2013. Autophagy 9: 1395-406）。但自噬是否參與成癮，抑或是成癮的副產(chǎn)物并沒有闡釋。

為了驗(yàn)證自噬在嗎啡成癮中的地位，并闡述嗎啡誘導(dǎo)自噬的分子機(jī)制，明確自噬在嗎啡成癮和鎮(zhèn)痛過程中的作用，昆明動(dòng)物所姚永剛課題組與合作者從分子、細(xì)胞和小鼠動(dòng)物模型等多個(gè)層次開展了系統(tǒng)的研究。首先從小鼠嗎啡成癮模型出發(fā)，首先確認(rèn)嗎啡誘導(dǎo)的自噬參與成癮，而非成癮副產(chǎn)物。隨后，在小鼠原代神經(jīng)元上集中研究嗎啡誘導(dǎo)自噬的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)嗎啡會(huì)導(dǎo)致 ATG5 和 ATG7 蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，從而促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元中 ATG12-ATG5 復(fù)合物形成和 Atg5 與 Atg7 依賴的自噬活性增強(qiáng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Atg5 與 Atg7 依賴的自噬通過調(diào)控多巴胺能神經(jīng)元的樹突棘密度、樹突復(fù)雜度和樹突總長(zhǎng)度，進(jìn)而調(diào)控成癮行為學(xué)。在多巴胺能神經(jīng)元中特異性敲除 Atg5 或 Atg7 基因，能顯著拯救嗎啡誘導(dǎo)自噬所介導(dǎo)的樹突可塑性改變，*終阻斷嗎啡誘導(dǎo)的成癮行為學(xué)，包括嗎啡獎(jiǎng)賞效應(yīng)、行為敏感化、疼痛耐受和戒斷癥狀。該研究結(jié)果深入闡述了嗎啡誘導(dǎo)自噬產(chǎn)生的分子機(jī)制，有望為成癮的治療和臨床鎮(zhèn)痛提供新的思路與科學(xué)依據(jù)。