麻省理工學院和加州大學圣地亞哥分校（UCSD）的研究人員已經(jīng)在對抗癌癥細菌的斗爭中招募了一些“新的士兵”。

在7月20日發(fā)表在《Nature》的一項研究中，科學家們設計無害的細菌菌株來運載有毒的有效負荷。當與傳統(tǒng)抗癌藥物一起給藥時，大腸桿菌能縮小小鼠體內(nèi)的侵襲性肝腫瘤，比任何一種單藥治療都有效。

新方法利用細菌在發(fā)病部位聚集的自然傾向。細菌的某些菌株在低氧環(huán)境中繁衍生息，如腫瘤。宿主的免疫系統(tǒng)抑制也為細菌的繁衍創(chuàng)造有利條件。

“腫瘤是細菌生長的良好環(huán)境，我們正利用這一點，”Sangeeta Bhatia說。Sangeeta Bhatia是麻省理工學院健康科學和電氣工程與計算機科學在的約翰和多蘿西·威爾遜教授，也是麻省理工學院綜合癌癥研究和醫(yī)學工程與科學研究所的一員。

Bhatia ａnd Jeff Hasty，加州大學圣地亞哥分校生物工程教授，是論文的高級作者。

作者是加州大學圣地亞哥分校的研究生Omar Din 和前麻省理工學院博士后 Tal Danino，他現(xiàn)在是哥倫比亞大學生物醫(yī)學工程的助理教授。

殺傷腫瘤的環(huán)路

該研究小組在幾年前就開始尋找利用細菌抗擊癌癥的可能性。去年發(fā)表的論文注重癌癥診斷的研。在論文中，研究人員設計了一株益生菌（類似于酸奶中的益生菌），該菌會表達能產(chǎn)生發(fā)光信號的基因。如果有肝癌的話，用簡單的尿檢就能檢測。

大腸桿菌的這些無害菌株，可以注射或口服，傾向于在肝臟內(nèi)聚集。因為肝臟的工作是將細菌濾出血液。

在他們的新研究中，研究人員將人工基因電路集成到細菌中。這使得微生物有三種殺死癌細胞的不同方式。一個基因電路能產(chǎn)生溶血素分子，其通過破壞細胞膜破壞腫瘤細胞。另一個能產(chǎn)生誘導細胞啟動程序性自殺。第三個釋放能激活身體免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的蛋白質。

為了防止這些藥物潛在的副作用，研究者加入了另外的遺傳電路，它允許細胞檢測通環(huán)境中有多少其他細菌，通過一種被稱為群體感應的方法。當細菌數(shù)量達到預定的目標水平，細菌會自我毀滅，一次性釋放出他們所有的有毒內(nèi)容物。少數(shù)細胞能存活并重新開始循環(huán)，這大約需要18個小時，允許藥物的重復釋放。

“這使我們能夠以較低的負擔就能保持整個生物體內(nèi)的細菌低水平，并保證藥物只送到腫瘤。”Bhatia 說。

聯(lián)合治療

研究者們在結腸癌肝轉移的小鼠中進行了該項試驗。細菌積聚在肝臟，并開始了生長和藥物釋放的周期。僅僅這些大腸桿菌，腫瘤的生長略有下降，但與化療藥物5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用后，腫瘤體積顯著減小，比單用5-氟尿嘧啶的效果要好很多。5-氟尿嘧啶通常用于治療肝癌。

這種方法非常適合于肝臟腫瘤，因為口服大腸細菌后會在肝臟聚集，Bhatia 說。 “如果你想用這種方法治療腸道或肝臟之外的腫瘤，那么你就需要給予高劑量，直接將它們注入腫瘤，或是想出能讓大腸桿菌在該腫瘤聚集的方法。”她說。

在以前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，從肝臟逃脫的工程菌會被免疫系統(tǒng)清除，且它們往往只在腫瘤環(huán)境中茁壯成長，這將有助于限度地減少任何潛在的副作用。

Martin Fussenegger是蘇黎世理工學院的生物技術和生物工程教授。他認為這種新辦法“非常規(guī)”和“非常有潛力”。

“這是一個迷人的、令人耳目一新且美麗的理念”Fussenegger說。他本人沒有參與這項研究。“世界上的主流癌癥治療所取得的成功很有限，急需新的治療策略。”

研究人員們現(xiàn)在正在研究設計利用大腸桿菌運載其他類型的藥物。他們還計劃研究哪些細菌菌株和腫瘤靶向藥物的組合對不同類型的腫瘤*有效。

這項研究由圣地亞哥系統(tǒng)生物學中心、國家醫(yī)學科學研究所、麻省理工學院路德維希分子腫瘤學中心在—一個Amar G. Bose 研究基金、霍華德·休斯醫(yī)學研究所—來自美國國家癌癥研究所的科赫研究所資助基金和環(huán)境健康科學研究所核心中心基金資助。

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