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DJ-1去糖化酶可代表的修復蛋白和核酸的酶
點擊次數(shù)：347 發(fā)布時間：2017/7/18
相比于對照細胞（左邊），缺乏DJ-1的哺乳動物細胞（右邊）的細胞核（藍色）聚集著更多的發(fā)生斷裂的DNA（紫色）。圖片來自Science/AAAS。
酶聯(lián)免疫分析試劑盒-齊一生物
DNA修復系統(tǒng)能夠修復活性氧、活性羰基化合物、烷化劑、紫外線輻射、脫氧尿嘧啶整入和復制錯誤導致的DNA損傷。DNA修復機制包括核苷酸池消毒（nucleotide pool sanitization）、直接修復（DR）、堿基切除修復（BER）、核苷酸切除修復（NER）、錯配修復（MMR）、同源重組修復（HRR）和非同源末端連接（NHEJ）。糖化是體內的一種重要的DNA損傷來源，與增加的突變率和DNA鏈斷裂相關聯(lián)。在乙二醛（GO）和甲基乙二醛（MGO）的作用下，核酸發(fā)生永久性的糖化。作為糖代謝的副產物，GO和MGO在細胞中普遍存在，因而成為它們的主要的糖化試劑。對這些糖化試劑*為敏感的核苷酸是鳥苷酸（G）和脫氧鳥苷酸（dG）。盡管發(fā)生氧化的核苷酸可通過鳥嘌呤氧化修復系統(tǒng)加以修復，但是迄今為止，人們并沒有發(fā)現(xiàn)糖化核苷酸修復系統(tǒng)。
如今看來，基因DJ-1能夠修復糖化核苷酸。在一項新的研究中，法國巴黎第七大學的Gilbert Richarme領導的一個研究團隊報道DJ-1起著一種DNA去糖化酶（DNA deglycase）的作用，切除核酸中的額外糖分子[1][2]。他們發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的缺乏DJ-1的細胞中，DNA積累著突變，更容易發(fā)生斷裂。這些發(fā)現(xiàn)彌補了該團隊之前的報道：DJ-1讓蛋白去糖化[3]。他們寫道，“DJ-1去糖化酶可能代表著僅有的修復蛋白和核酸的酶。”
其他的研究人員將這種去糖化酶活性視為DJ-1的一種近似合理的保護作用機制。美國國家衛(wèi)生研究院的Mark Cookson給Alzforum網站寫道，“這潛在地與DJ-1能夠在細胞中的多個位置（包括細胞質、線粒體和細胞核）發(fā)現(xiàn)到以及提出DJ-1具有多種生理學功能（據稱有大量的細胞功能）相一致。”
許多之前的研究已發(fā)現(xiàn)DJ-1有助神經元在氧化應激下存活下來[4][5][6][7][8]。其他的研究報道了它起著分子伴侶的作用，阻止蛋白（如作為對細胞應激產生的α-突觸核蛋白）聚集[9][10][11]。但是盡管人們詳細了解了DJ-1的結構，但是它的基礎分子功能仍然是未知的[12][13]。
在2015年，Richarme和同事們首次證實了DJ-1是一種通過移除半胱氨酸、精氨酸和賴氨酸上添加的糖分子恢復蛋白功能的去糖化酶[3]。蛋白糖化（protein glycation）在衰老、氧化應激期間和糖尿病等疾病中發(fā)生，而且糖化本身促進活性氧產生[14]。
在當前的這項研究中，Richarme團隊將他們的研究擴展到核酸。在不含細胞的溶液中，DJ-1阻止糖分子添加到核苷酸上，而且也切除核苷酸上*近添加的糖分子。在體外培養(yǎng)的大腸桿菌中，缺乏DJ-1同源基因（即Hsp31、YhbO和YajL）的細菌具有的糖化DNA比野生型細菌多兩倍。顯著的是，它們的突變率提高了46倍，這表明當缺乏功能性DJ-1時，DNA穩(wěn)定性顯著下降。在人HeLa細胞系中，抑制DJ-1也會導致更多的發(fā)生糖化和斷裂的DNA產生，這再次支持它在DNA修復中發(fā)揮著作用。
這種去糖化酶活性解釋了DJ-1突變如何導致帕金森病產生嗎？德國哥廷根大學醫(yī)學中心的Tiago Outeiro認為這有可能。他近期報道了α-突觸核蛋白糖化導致這種蛋白聚集[15]。此外，Outeiro在更早前已發(fā)現(xiàn)DJ-1直接與α-突觸核蛋白相互作用來降低它的毒性，而且致病性突變破壞這種相互作用，允許有毒性的發(fā)生過量糖化的α-突觸核蛋白聚集。
Outeiro 猜測Richarme團隊當前的這項研究提示著存在缺陷的DNA修復可能也在疾病中發(fā)揮著作用，而且很可能是通過降低控制蛋白動態(tài)平衡（proteostasis）的基因表達來實現(xiàn)的。他給Alzforum網站寫道，“盡管我們不能夠忽視DJ-1在細胞中存在著其他功能的可能性，但是這種去糖化酶活性特別吸引人，而且為治療性干預開辟新的途徑。
