圣裘德兒童研究醫(yī)院（St. Jude Children’s Research Hospital）研究人員們發(fā)現(xiàn)了與*常見形式肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）有關(guān)的毒性肽類使細(xì)胞內(nèi)無膜細(xì)胞器（membrane-less organelles）失能的方式。毒性肽類會通過擾亂正常相變而直接干擾這些重要隔間的組裝和功能。正常相變過程允許無膜細(xì)胞器組裝和發(fā)揮功能。研究發(fā)現(xiàn)近日在線發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）期刊。

新的工作建立在圣裘德之前于2015年發(fā)表的一項(xiàng)研究之上。較早的研究揭示出一種RNA結(jié)合蛋白（hnRNPA1）中的一個ALS致病突變?nèi)绾胃蓴_同樣的相分離過程，該過程會導(dǎo)致無膜細(xì)胞器損傷。

“我們的新發(fā)現(xiàn)有助于建立一幅關(guān)于這兩種衰弱神經(jīng)退行性疾病分子機(jī)制的更統(tǒng)一的圖像”霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）研究員、圣裘德細(xì)胞和分子生物學(xué)系主任J. Paul Taylor博士說，“研究人員們已經(jīng)識別出許多在這些疾病侵襲時受損的細(xì)胞內(nèi)過程，但將這些發(fā)現(xiàn)結(jié)合為一種統(tǒng)一的機(jī)制卻更具挑戰(zhàn)性。我們的結(jié)果有助于解釋在ALS和FTD中觀察到的許多普遍的細(xì)胞異常，并為未來尋找新藥物干預(yù)措施的研究搭建舞臺。”

ALS也被稱為盧伽雷氏癥，是一種快速發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，侵犯負(fù)責(zé)控制隨意肌的神經(jīng)細(xì)胞。患者診斷后的平均生存期為是2至5年。FTD是一種由大腦中神經(jīng)細(xì)胞丟失而導(dǎo)致的癡呆疾病。這兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾病目前都無法治愈。

一段時間以來，科學(xué)家們已經(jīng)知道位于人類9號染色體的C9ORF72基因在ALS和FTD中受損。“健康”基因通常擁有一個短的DNA序列，重復(fù)20倍左右或更少。ALS和FTD患者則擁有成百甚至上千的這些重復(fù)，生成二肽重復(fù)蛋白質(zhì)（DPRs）。在這兩種疾病的果蠅模型中，研究人員識別出兩個含有精氨酸（arginine-containing）的蛋白質(zhì)特別具有毒性。當(dāng)科學(xué)家們查看這些蛋白質(zhì)在果蠅系統(tǒng)中的影響時，組織退化是嚴(yán)重的。

“對于無膜細(xì)胞器而言，大自然恐怕很難設(shè)計出比精氨酸聚合物更強(qiáng)力的毒素了”Taylor說道。研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)系統(tǒng)地查看人類細(xì)胞中的所有蛋白質(zhì)和與這些劇毒二肽重復(fù)蛋白質(zhì)相互作用的其它小分子（相互作用組）。“我們的實(shí)驗(yàn)顯示，毒性含精氨酸肽類與RNA結(jié)合蛋白和無膜細(xì)胞器的眾多組分顯著地相互作用”Taylor補(bǔ)充道。

在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些毒性肽類會改變含有低復(fù)雜度序列區(qū)域的蛋白質(zhì)的相分離。“具有這些區(qū)域的蛋白質(zhì)屬于一類構(gòu)成約1/3人類蛋白質(zhì)組的固有無序蛋白”該研究共同作者、圣裘德結(jié)構(gòu)生物學(xué)系成員Richard Kriwacki博士說，“由于它們的生物學(xué)意義和與疾病的關(guān)聯(lián)，我們*近推出了一項(xiàng)合作研究聯(lián)盟，從而更詳細(xì)地理解這些蛋白質(zhì)的生物學(xué)”。

該聯(lián)盟是圣裘德研究人員和普林斯頓大學(xué)、圣路易斯華盛頓大學(xué)合作者之間的伙伴關(guān)系，將結(jié)合生物物理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)研究，來加快研究發(fā)生相分離的固有無序蛋白。*終，這項(xiàng)工作應(yīng)該有助于科學(xué)家們?yōu)槟切┯捎谶@一關(guān)鍵生物過程改變而發(fā)生的疾病開發(fā)新的治療方法。

在與其正結(jié)合伙伴相結(jié)合時，核仁蛋白NPM1（綠色）發(fā)生相分離以形成液滴，這有助于核仁的組裝和功能。ALS相關(guān)毒性蛋白polyGR（紅色）會慢慢侵入這些液態(tài)結(jié)構(gòu)并損害正常功能。

無膜細(xì)胞器依賴于相變介導(dǎo)的組裝，涉及蛋白質(zhì)中低復(fù)雜度結(jié)構(gòu)域的相互作用。“舉個當(dāng)前研究中的例子，我們準(zhǔn)確定位核仁磷酸蛋白或NPM1作為毒性肽類的靶點(diǎn)”Kriwacki說道。NPM1是將蛋白質(zhì)和RNA在細(xì)胞核中結(jié)合到一起的“粘合劑”，細(xì)胞核是一種依賴于液相分離而形成的無膜細(xì)胞器，它也是合成細(xì)胞內(nèi)所有蛋白質(zhì)的分子工廠核糖體生物合成的地方。

（左起）該研究作者、博士后研究助理PeipeiZhang博士和圣裘德研究科學(xué)家、該研究領(lǐng)導(dǎo)作者HongJoo Kim博士。

“我們的研究結(jié)果將起源于ALS和FTD的毒性二肽與相變中的嚴(yán)重干擾以及眾多無膜細(xì)胞器的功能損害聯(lián)系起來。除了核仁之外，還包括對應(yīng)激顆粒、核散斑體、卡哈爾體和其他細(xì)胞器的損害”該研究領(lǐng)導(dǎo)作者、圣裘德研究科學(xué)家Hong Joo Kim博士說道。

關(guān)閉這些相互作用的循環(huán)，應(yīng)該有助于研究人員更詳細(xì)地理解神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制，并有助于他們?yōu)槲磥淼难芯亢透深A(yù)措施找到可能的疾病靶點(diǎn)。

顯微鏡下，通過液相分離熔合和成長形成富含蛋白質(zhì)的液滴。這種液滴與細(xì)胞內(nèi)某些類型的無膜細(xì)胞器相似。圣裘德科學(xué)家獲得的證據(jù)表明，與ALS及相關(guān)退行性疾病有關(guān)的毒性肽類會干擾正常的液相分離并擾亂眾多無膜細(xì)胞器的組裝和功能。

（攝制人員：Amandine Molliex和Jamshid Temirov）

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St.Jude Children’s Research Hospital

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