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CRISPR揭示癌癥相關(guān)的Notch蛋白的含糖秘密
人體細(xì)胞中的蛋白質(zhì)被不同類型的糖廣泛地裝飾，這種現(xiàn)象稱為糖基化。這些修飾極大地增加了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的多樣性，影響蛋白質(zhì)折疊的方式，它們的行為方式以及它們在細(xì)胞中的位置。將于9月22日發(fā)表在“生物化學(xué)雜志”上的新研究表明，一種罕見的糖基化類型深刻地影響了對人類發(fā)育和癌癥進(jìn)展重要的蛋白質(zhì)的功能。
蛋白質(zhì)糖基化被稱為N-連接或O-連接，取決于糖是否分別連接到含氮或含氧位點。O-連接修飾通常涉及糖N-乙酰半乳糖胺與氨基酸絲氨酸或蘇氨酸連接，稱為“粘蛋白型”糖基化酶，因為它們通常存在于粘膜中的蛋白質(zhì)中;與N-連接的糖一起，這些“規(guī)范”修飾修飾了數(shù)千種不同類型的蛋白質(zhì)。
20多年來，Robert Haltiwanger的研究小組，現(xiàn)在在佐治亞大學(xué)，研究了更罕見的O-連接修飾類型：糖類葡萄糖或巖藻糖與絲氨酸或蘇氨酸的連接，這種修飾僅影響幾百種不同的類型蛋白質(zhì)。其中一種蛋白質(zhì)是Notch，一種對細(xì)胞發(fā)育和分化至關(guān)重要的信號傳導(dǎo)受體，在白血病，乳腺癌和前列腺癌等癌癥中失調(diào)。
“我們在Notch上發(fā)現(xiàn)這些糖的事實很有趣，因為Notch是一種非常重要的分子，”Haltiwanger說。“所以我們一直很好奇這些糖如何影響[Notch]的穩(wěn)定性和活性。”
負(fù)責(zé)用葡萄糖和巖藻糖修飾Notch的酶稱為POFUT1和POGLUT1。由Hideyuki Takeuchi領(lǐng)導(dǎo)的Haltiwanger團(tuán)隊想知道為什么POFUT1和POGLUT1將葡萄糖和巖藻糖附著在細(xì)胞中的Notch上。
如果你在沒有POFUT1或POGLUT1的情況下對一只蒼蠅或老鼠進(jìn)行基因工程，Haltiwanger說，“你得到一只死蒼蠅或死老鼠。你徹底破壞了Notch途徑;如果您不添加這些糖，Notch功能不正常。這些年來一直有很多工作：為什么?什么是[糖]呢?“
Haltiwanger的新工作表明，巖藻糖和葡萄糖修飾作為質(zhì)量控制標(biāo)記，可以將Notch運輸?shù)郊?xì)胞膜的*終目的地。當(dāng)研究人員使用CRISPR / Cas技術(shù)敲除細(xì)胞培養(yǎng)物中的POFUT1或POGLUT1時，細(xì)胞在細(xì)胞表面顯示出更少的Notch。當(dāng)兩種酶被敲除時，Notch幾乎完全不存在。
使用其他生化方法，研究人員發(fā)現(xiàn)POFUT1和POGLUT1僅在以特定方式折疊后才將葡萄糖和巖藻糖附著在Notch的部分上。
“這就像是一張批準(zhǔn)的印章，”Haltiwanger說道。“這部分折了嗎?熱潮，你把巖藻糖放在上面。并以某種方式告訴細(xì)胞：不要再亂用它了。不要管它。如果不添加糖，[Notch蛋白]會卡在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，會降解，不會被分泌。“
知道這些糖對Notch活性至關(guān)重要，使得控制它們的酶POFUT1和POGLUT1成為癌癥治療的潛在靶點。根據(jù)Notch在特定癌癥中是否過度活躍或活動不足，操縱添加到Notch的糖可以幫助糾正失調(diào)。Haltiwanger的團(tuán)隊目前正致力于尋找能夠抑制POFUT1和POGLUT1的化合物，從而阻止Notch嵌入細(xì)胞膜并發(fā)揮其信號功能。他們還試圖揭示葡萄糖和巖藻糖修飾如何協(xié)同作用以微調(diào)Notch活性的細(xì)節(jié)。
